阿哌沙班类似物SU-142口服给药4周对Beagle犬的亚慢性毒性研究

目的 研究阿哌沙班的新型结构类似物SU-142重复口服给药4周对Beagle犬产生的毒性反应。方法 40条健康Beagle犬按体质量随机分为溶媒对照组、SU-142低剂量组、SU-142中剂量组和SU-142高剂量组，每组10条，♀♂各半。低、中、高剂量组给药剂量分别为50，150，300 mg?kg-1，溶媒对照组给予0.5% CMC-Na，给药体积均为5 mL?kg-1。每天给药1次，共给药4周，恢复2周，期间对各项毒理学指标进行检测，并分别于首次和末次给药后1，2，4，8 h对血凝指标进行监测。结果 中剂量组1条犬首次给药后开始出现呕吐症状，至第7天恢复，未见其他异常反应。由于该症状比较轻微，且发生率低，认为是动物的个体差异导致的偶发性反应。其他动物的一般体征均未见明显异常。血凝学检测结果显示，SU-142处理组的凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）自首次给药后1 h开始上升，给药期间显著高于溶媒对照组，至末次给药后4 h达峰，至此，高剂量组PT和TT均为溶媒对照组的约2倍，呈现明显的量效和时效关系。活化部分凝血活酶时间（APTT）给药后，均呈现剂量依赖性升高，但时效关系不明显。停药2周后，PT、TT和APTT基本恢复至基础水平。其他心电图、血液学、血液生化和病理组织学等指标均未见明显的与SU-142处理相关的改变。结论 SU-142口服给药4周对Beagle犬的主要毒性靶标为凝血系统，为SU-142药效作用的延伸和放大所致，作用可逆。本研究未发现供试品作用机制以外的脱靶毒效应