全部 标题 作者
关键词 摘要

OALib Journal期刊
ISSN: 2333-9721
费用:99美元

查看量下载量

相关文章

更多...
化学学报  2014 

2-芳基-3-羰基喹诺酮:新型HCVNS5B多聚酶抑制剂的设计、合成和活性评估

DOI: 10.6023/A14060431, PP. 906-913

Keywords: HCV,NS5B聚合酶,2-取代喹诺酮酸,非核苷抑制剂,直接作用抗病毒药物,变构位点

Full-Text   Cite this paper   Add to My Lib

Abstract:

丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,简称HCV)编码的多聚酶NS5B是丙肝病毒RNA复制的必需酶,已成为抗丙肝药物设计的有效靶标.基于HCVNS5B多聚酶的活性位点需要结合二价金属离子作为催化辅因子的机理,含有金属螯合模段的喹诺酮酸骨架被合理用来发现新结构的非核苷HCV抑制剂.根据喹诺酮酸抑制剂与NS5B多聚酶的结合模式,我们第一次设计在喹诺酮酸的2-位引入疏水基团,同时调节N-1,C-3和C-7位的取代基结构,运用我们发展的一锅煮新方法合成了结构多样的喹诺酮酸衍生物,并运用HCV体外感染实验系统进行抗病毒活性的评估,我们开展了系统的构效关系研究,发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂.这些2-芳基-1-环丙基/烯丙基喹诺酮酸衍生物在低浓度(μmol·L-1)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制,并具有2~6倍的安全窗口,有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力.

References

[1]  Negro, F.; Alberti, A. Liver Int. 2011, 31 (Suppl 2), 1.
[2]  Bartosch, B.; Thimme, R.; Blum, H. E.; Zoulim, F. J. Hepatol. 2009, 51, 810.
[3]  Younossi, Z.; Kallman, J.; Kincaid, J. Hepatology 2007, 45, 806.
[4]  Zeuzem, S.; Berg, T.; Moeller, B.; Hinrichsen, H.; Mauss, S.; Wedemeyer, H.; Sarrazin, C.; Hueppe, D.; Zehnter, E.; Manns, M. P. J. Viral Hepatitis 2009, 16, 75.
[5]  Feld, J. J.; Hoofnagle, J. H. Nature 2005, 436, 967.
[6]  (a) Pawlotsky, J. M. Gastroenterology 2014, 146, 1176. (b) Delemos, A. S.; Chung, R. T. Trends Mol. Med. 2014, 20, 315.
[7]  Sofia, M. J.; Bao, D.; Chang, W.; Du, J.; Nagarathnam, D.; Rachakonda, S.; Reddy, P. G.; Ross, B. S.; Wang, P.; Zhang, H. R.; Bansal, S.; Espiritu, C.; Keilman, M.; Lam, A. M.; Steuer, H. M.; Niu, C.; Otto, M. J.; Furman, P. A. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202.
[8]  Sofia, M. J.; Chang, W.; Furman, P. A.; Mosley, R. T.; Ross, B. S. J. Med. Chem. 2012, 55, 2481.
[9]  (a) Herbst, D. A., Jr.; Reddy, K. R. Expert Opin. Investig. Drugs 2013, 22, 527. (b) Rodriguez-Torres, M. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2013, 11, 1269.
[10]  (a) Li, B.-W.; Zhang, F.-H.; Serrao, E.; Chen, H.; Sanchez, T. W.; Yang, L.-M.; Neamati, N.; Zheng, Y.-T.; Wang, H.; Long, Y.-Q. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 3146. (b) Zeng, L. F.; Wang, Y.; Kazemi, R.; Xu, S. L.; Xu, Z. L.; Sanchez, T. W.; Yang, L. M.; Debnath, B.; Odde, S.; Xie, H.; Zheng, Y. T.; Ding, J.; Neamati, N.; Long, Y. Q. J. Med. Chem. 2012, 55, 9492. (c) Fan, X.; Zhang, F. H.; Al-Safi, R. I.; Zeng, L. F.; Shabaik, Y.; Debnath, B.; Sanchez, T. W.; Odde, S.; Neamati, N.; Long, Y. Q. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 4935. (d) Zeng, L. F.; Zhang, H. S.; Wang, Y. H.; Sanchez, T.; Zheng, Y. T.; Neamati, N.; Long, Y. Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4521.
[11]  Nowotny, M. EMBO Reports 2009, 10, 144.
[12]  Mugnaini, C.; Pasquini, S.; Corelli, F. Curr. Med. Chem. 2009, 16, 1746.
[13]  (a) Kumar, D. V.; Rai, R.; Brameld, K. A.; Somoza, J. R.; Rajagopalan, R.; Janc, J. W.; Xia, Y. M.; Ton, T. L.; Shaghafi, M. B.; Hu, H. Y.; Lehoux, I.; To, N.; Young, W. B.; Green, M. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 82. (b) Kumar, D. V.; Rai, R.; Brameld, K. A.; Riggs, J.; Somoza, J. R.; Rajagopalan, R.; Janc, J. W.; Xia, Y. M.; Ton, T. L.; Hu, H. Y.; Lehoux, I.; Ho, J. D.; Young, W. B.; Hart, B.; Green, M. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 300; (c) Chen, Y. L.; Zacharias, J.; Vince, R.; Geraghty, R. J.; Wang, Z. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 4790.
[14]  Lin, J. P.; Long, Y. Q. Chem. Commun. 2013, 49, 5313.
[15]  (a) Grohe, K.; Heitzer, H. Liebigs Ann. Chem. 1987, 109, 871. (b) Grohe, K.; Heitzer, H. Liebigs Ann. Chem. 1987, 109, 29.

Full-Text

Contact Us

service@oalib.com

QQ:3279437679

WhatsApp +8615387084133