全部 标题 作者
关键词 摘要

OALib Journal期刊
ISSN: 2333-9721
费用:99美元

查看量下载量

相关文章

更多...
有机化学  2015 

17-[5-(取代肉桂酰胺基)戊二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成有机化学

DOI: 10.6023/cjoc201502023, PP. 2125-2134

Keywords: 热休克蛋白90,格尔德霉素,结构优化,抗肿瘤

Full-Text   Cite this paper   Add to My Lib

Abstract:

格尔德霉素(geldanamycin,GA)是第一个天然产物来源的强效热休克蛋白90(heatshockprotein90,Hsp90)抑制剂,但临床应用受到其肝毒性的限制.前期构效关系研究表明,在GA的C-17位通过一个烷二胺基连接基团,引入保肝基团肉桂酰基可以降低肝毒性.报道以戊二胺为连接基团,26个17-[5-(取代肉桂酰基)戊二胺]-17-去甲氧基GA新颖衍生物的合成和活性评价.活性测试结果表明,所有的化合物都有较强的抗乳腺癌细胞株MDA-MB-231活性,IC50值在0.12~1μmol·L-1之间.其中,3a和3u是抗肿瘤活性最高的化合物,IC50值均为0.12μmol·L-1,优于阳性对照17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基GA(17-AAG)(IC50=0.27μmol·L-1),并且3u的肝细胞毒性较低.该类衍生物的初步构效关系研究,为GA类Hsp-90抑制剂和抗肿瘤先导化合物的结构优化提供了有参考价值的基础.

References

[1]  DeBoer, C.; Meulman, P. A.; Wnuk, R. J.; Peterson, D. H. J. Antibiot. (Tokyo) 1970, 23, 442.
[2]  Stebbins, C. E.; Russo, A. A.; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, F. U.; Pavletich, N. P. Cell 1997, 89, 239.
[3]  Roe, S. M.; Prodromou, C.; O''Brien, R.; Ladbury, J. E.; Piper, P. W.; Pearl, L. H. J. Med. Chem. 1999, 42, 260.
[4]  Stebbins, C. E.; Russo, A. A.; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, F. U.; Pavletich, N. P. Cell 1997, 89, 239.
[5]  Russell, R. Chem. Commun. 2013, 49, 8441.
[6]  Kitson, R. R.; Chang, C. H.; Xiong, R.; Williams, H. E.; Davis, A. L.; Lewis, W.; Dehn, D. L.; Siegel, D.; Roe, S. M.; Prodromou, C.; Ross, D.; Moody, C. J. Nat. Chem. 2013, 5, 307.
[7]  Kitson, R.; Moody, C. J. Chem. Commun. 2013, 49, 8441.
[8]  Ronnen, E. A.; Kondagunta, G. V.; Ishill, N.; Sweeney, S. M.; DeLuca, J. K.; Schwartz, L.; Bacik, J.; Motzer, R. J. Invest. New Drugs 2006, 24, 543.
[9]  Modi, S.; Stopeck, A.; Linden, H.; Solit, D.; Chandarlapaty, S.; Rosen, N.; D''Andrea, G.; Dickler, M.; Moynahan, M. E.; Sugarman, S. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 5132.
[10]  Li, Z.; Jia, L.; Wang, J.; Wu, X.; Hao, H.; Wu, Y.; Xu, H.; Wang, Z.; Shi, G.; Lu, C. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 346.
[11]  Wu, Y.; Li, Z.; Wang, Z.; Xu, H.; Wu, X.; Lu, C.; Shen, Y. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 1870 (in Chinese).(吴云飞, 李震宇, 王贞, 徐洪蛟, 武兴康, 鲁春华, 沈月毛, 有机化学, 2014, 34, 1870.)
[12]  Tian, Z. Q.; Wang, Z.; MacMillan, K. S.; Zhou, Y.; Carreras, C. W.; Mueller, T.; Myles, D. C.; Liu, Y. J. Med. Chem. 2009, 52, 3265.
[13]  Rastelli, G.; Tian, Z. Q.; Wang, Z.; Myles, D.; Liu, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5016.
[14]  Tian, Z. Q.; Liu, Y.; Zhang, D.; Wang, Z.; Dong, S. D.; Carreras, C. W.; Zhou, Y.; Rastelli, G.; Santi, D. V.; Myles, D. C. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5317.
[15]  Kasuya, Y.; Lu, Z.; Kopeckova, P.; Kopecek, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2089.
[16]  Glaze, E. R.; Lambert, A. L.; Smith, A. C.; Page, J. G.; Johnson, W. D.; McCormick, D. L.; Brown, A. P.; Levine, B. S.; Covey, J. M.; Egorin, M. J. Cancer Chemother. Pharmacol. 2005, 56, 637.
[17]  Li, Z.; Jia, L.; Wang, J.; Wu, X.; Hao, H.; Xu, H.; Wu, Y.; Shi, G.; Lu, C.; Shen, Y. Eur. J. Med. Chem. 2014, 85, 359.
[18]  Li, Z.; Jia, L.; Wang, J.; Wu, X.; Shi, G.; Lu, C.; Shen, Y. Chem. Biol. Drug Des. 2015, 85, 181.

Full-Text

Contact Us

service@oalib.com

QQ:3279437679

WhatsApp +8615387084133