酶促合成3种半乳糖-胆固醇配体及其与肝靶向性的构效关系研究

目的 酶促法构建3种不同类型的半乳糖-胆固醇配体修饰的阿霉素（doxorubicin，DOX）脂质体，研究其在小鼠体内的药动学及组织分布特征。方法 利用脂肪酶在非水相中合成了3种不同结构的半乳糖-胆固醇配体：CHS-C8-GalNAc、CHS-C8-GAL、CHS-C8-LA；利用MS、NMR鉴定产物结构；采用薄膜分散-梯度载药法制备DOX脂质体并对其理化性质进行表征；以小鼠为实验对象，采用尾iv给药，通过比较3种配体修饰的DOX脂质体在小鼠体内的药动学与组织分布特征来阐明配体中半乳糖基的结构与去唾液酸糖蛋白受体之间的构效关系。结果 产物经MS、NMR鉴定均为目标产物，产率均>90%；采用薄膜分散-梯度载药法制备的DOX脂质体粒径< 90 nm，PDI < 0.1，包封率>99%，24 h渗漏率< 5%，Zeta电位接近于0；3种配体分子对肝脏亲和力大小依次为CHS-C8-GalNAc > CHS-C8-LA > CHS-C8-Gal；肝脏对CHS-C8-GalNAc修饰的脂质体的摄取几乎完全被预注射的asialofetuin所抑制（P<0.01），而对CHS-C8-Gal及CHS-C8-LA修饰的脂质体无显著的抑制效果（P>0.05）。结论 含有N-乙酰半乳糖胺基（N-acetylgalactosamine，GalNAc）为末端的配体分子能被去唾液酸糖蛋白受体高效识别，而含有D-半乳糖基（D-galactose，Gal）或乳糖醇基（lactitol，LA）为末端的配体分子易被肝枯否细胞上的半乳糖粒子受体所竞争性结合