原钙黏蛋白19基因相关癫痫的遗传特点及临床表型谱研究

目的分析原钙黏蛋白19(X-linked protocadherin 19, PCDH19) 基因相关癫痫的遗传学特点及临床表型谱。 方法对2005年2月-2017年4月在北京大学第一医院儿科及武汉市儿童医院神经内科确诊的41例(女39例，男2例) PCDH19基因相关癫痫患儿及家系受累成员的临床特点进行总结。采用Sanger测序或靶向捕获二代测序(Next generation sequencing, NGS)和多重连接依赖的探针扩增技术(Multiple ligation-dependent probe amplification, MLPA)筛查 PCDH19突变。 结果41例先证者中，测序发现40例携带 PCDH19基因突变，MLPA发现1例为整个 PCDH19基因缺失。2例男性患儿经NGS检测为 PCDH19突变嵌合体，突变等位基因占比分别为85%和33%；39例女性患儿中，19例为遗传性突变，20例为新生突变。女性携带突变者外显率为90%(53/59)。12例半合子父亲和1例嵌合体父亲均无抽搐病史。突变携带者表型包括癫痫伴智力低下、Dravet综合征、热性惊厥，少数女性携带者表型正常。即使在同一家系内，携带相同 PCDH19突变的女性表型具有异质性。46例 PCDH19突变阳性患者(41例先证者及5例家系受累成员)的临床特点：起病中位年龄为11个月(4~42个月)，病程中全面强直阵挛发作(Generalized tonic clonic seizures, GTCSs)占87.0%(40/46)，局灶性发作占69.6%(32/46)，肌阵挛发作(6/46)，不典型失神(3/46) 和失张力发作(1/46) 少见。丛集性发作见于所有患者(46/46)，80.4%发作具有热敏感的特点(37/46)，仅3例曾有发热诱发的癫痫持续状态，76%有不同程度的智力损害(35/46)，少数有孤独症样表现(7/46，15.2%)。 结论 PCDH19基因突变可为遗传性突变或新生突变，受累者以女性为主，少数男性嵌合体可发病或无症状。 PCDH19基因相关癫痫具有外显率不全和表型异质性，丛集性发作和热敏感为其主要临床特点