ALK+间变性大细胞淋巴瘤的临床特征、病理学研究进展及治疗策略

摘要 对间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large-cell lymphoma，ALCL）的认识最初是基于其形态学特征和恒表达CD30，由Stein等［1］在1985年首先报道。现已明确ALCL起源于T或null淋巴细胞免疫表型。最新的WHO分类中将ALCL归类于外周T细胞淋巴瘤。40%~60%的ALCL患者有一个显著的临床病理学特征，即染色体t(2;5)(p23;q35)易位［2］。这一染色体易位诱导形成核磷酸蛋白-间变性淋巴瘤激酶（nucleophosmin–anaplastic lymphoma kinase，NPM-ALK）融合蛋白。NPM- ALK由于持续激活酪氨酸激酶ALK而有显著的致癌潜力。下面，主要介绍ALK+ALCL的临床特征和病理学研究进展。1 临床特征ALCL是一种相对少见的肿瘤。在临床病理学上ALCL以强烈表达CD30(Ki-1)抗原的间变性大细胞为特征［1］。ALCL具有其标志性的多形性大细胞，呈黏附性生长，在淋巴结窦内或副皮质区浸润，呈巢状或弥漫分布，破坏部分或整个淋巴结，免疫表型和基因重排研究显示ALCL肿瘤起源于T淋巴细胞或null细胞［2］，其中T细胞型占80%，null型占20%。组织学上，ALCL一般分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、巨细胞富有型、霍奇金样型等变异型。其中普通型、淋巴组织细胞型和小细胞型最常见。按临床类型，ALCL分为原发系统型、原发皮肤型和继发型。原发系统型ALCL占成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的2％～8%，儿童NHL的10％～15%［3］。对ALCL的认识始于CD30单抗的应用，ALK蛋白的发现及细胞遗传学研究使人们对ALCL的认识达到了一个新的高度，特别是对ALK+ALCL，该型与ALK-ALCL在基因改变、临床表现及预后等方面明显不同。多数 ALK+ALCL患者为进展期(III或IV)系统性疾病，广泛淋巴结或结外侵犯，尤其是皮肤和软组织。与 ALK-ALCL相比，ALK+ALCL预后较好。2 病理学研究进展[JP2]2.1 ALK ALCL经典的遗传学改变是染色体t(2;5)(p23;q35)易位。[JP]1994年两个独立的科研小组分别克隆了包含这一易位的基因，并证实在染色体5q35上的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM)基因与染色体2p23上的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合［4, 5］。这一染色体易位导致NPM-ALK融合蛋白的产生。有t(2;5)(p23;q35)易位和表达ALK的ALCL称为ALK+ALCL，并成为这一肿瘤显著的临床病理学特征，已经包括在最近的WHO分类系统中［6］。现已经鉴定出多个涉及ALK的染色体易位，包括t(1;2)(q21;p23)、［TPM3-ALK融合蛋白］、inv2(p23q35)、［ATIC-ALK］、t(2;3)(p23;q21)、［TFG-ALK］、t(2;17)(p23;q23) ［CLTC-ALK］、t(2;19)(p23;q13.1) ［TPM4-ALK］、和 t(2;X)(p23;q11-12) ［MSN-ALK］。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。免疫组化染色显示有t(2;5)(p23;q35)基因易位的肿瘤ALK在胞浆和细胞核表达，但其他涉及ALK染色体易位的变异型仅限于在胞浆表达。ALK是一酪氨酸激酶受体，属胰岛素受体超家族。ALK蛋白在正常淋巴细胞中的表达处于静息状态，ALK染色体易位导致ALK表达和持续激活。正常情况下人类ALK表达仅限于神经源性细胞。在鼠胚胎，ALK在神经系统广泛表达，但出生后表达水平显著降低。在果蝇，ALK在内脏系统广泛表达。这些研究提示ALK在这些系统的发育中起重要作用。全长ALK已经在神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤等非血液系统肿瘤和极少的弥漫性大B细胞淋巴瘤中检测到［7］。虽然全长ALK在正常造血细胞中没有检测到，但在这些细胞中可检测到低水平NPM-ALK 和ATIC-ALK 融合基因mRNA。ALK表达在血液系统肿瘤中主要限于T细胞或null细胞来源的ALCL肿瘤，这些肿瘤中40%~60%表达ALK［8］。其中80%ALK表达来源于t(2;5)(p23;q35)易位。另发现极少数大B细胞淋巴瘤有A