LC-MS/MS测定大鼠血浆中K15的浓度及其在药动学研究中的应用

目的 建立SD大鼠血浆中（3AS，4S，6AR）-四氢-4-甲氧基-呋喃并[3，4-B]呋喃-2（3H）-酮（K15）的LC-MS/MS测定方法，并进行K15的药动学研究。方法 分别灌胃及静脉注射给予大鼠不同剂量K15后，从眼眶静脉丛取血，并采用LC-MS/MS测定大鼠血浆中K15的浓度变化。利用DAS药动学软件拟合主要药动学参数AUC、Cmax、Tmax、T1/2等。结果 大鼠血浆中的内源性杂质不干扰K15的测定，日内精密度4.53%~6.60%，日间精密度5.19%~8.14%，准确度为96.10%~102.49%。K15的线性范围为25~1 000 ng?mL-1，r=0.998 5。K15的定量下限为25 ng?mL-1（RSD=12.7%，n=6）。150，450和1 000 mg?kg-1灌胃给药的生物利用度分别为79.5%，44.4%和57.0%。结论 该方法适用于K15在大鼠中的药动学研究。K15在大鼠中的药动学为非线性动力学，灌胃给予大鼠后在其体内具有一定的系统暴露量，但没有随给药剂量呈线性增加。在给药剂量为100和450 mg?kg-1时，其在体内的Cmax没有显著性增高，但是在1 000 mg?kg-1时，Cmax显著增加。随着给药剂量的增加，K15在大鼠体内的T1/2显著增加，提示K15在大鼠体内的暴露时间随剂量的增加显著延长