新型β-肽环氧酮类蛋白酶体抑制剂的合成与活性评价

目的 设计合成新型的β-肽类蛋白酶体抑制剂，并对其活性进行评价。方法 根据先导化合物Carfilzomib与蛋白酶体的作用方式，保留其与蛋白酶体结合的关键环氧酮片段，并结合β-氨基酸的特点，采用氨基酸替换、生物电子等排等药物设计的方法，设计一类结构新颖的蛋白酶体抑制剂；采用缩合、氧化、还原等反应，合成系列目标化合物；通过体外酶抑制活性实验检验化合物活性。结果 合成了8个结构新颖的β-肽环氧酮类衍生物，化合物结构经1H-NMR、ESI-MS确证，部分化合物体现了一定的蛋白酶体抑制活性。结论 β-氨基酸作为一种重要的α-氨基酸替换结构，有望能够丰富短肽类蛋白酶体抑制剂的结构类型