核苷和核苷酸类药物在慢性乙型肝炎病毒感染者中的应用及耐药突变分析

目的 分析慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者核苷和核苷酸类药物(nucleoside and nucleotide analogs，NAs)发生耐药后的突变模式，为规范抗病毒治疗和耐药管理提供参考价值。方法 选取2010年1月?2014年12月发生耐药突变的375例慢性HBV感染者的临床资料，采用实时荧光定量PCR方法对耐药患者血清HBV聚合酶基因逆转录酶区进行扩增，对PCR产物进行直接测序。结果 拉米夫定(lamivudine，LAM)耐药组和阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)耐药组基因型耐药伴生物化学突破的构成比均高于恩替卡韦(entecavir，ETV)耐药组(χ2=12.111，P<0.001；χ2=7.992，P=0.005)。253例LAM耐药者中有16种突变类型，单位点突变134例(52.96%)，以rtM204I 最多见，多位点突变119例(47.04%)，以rtLl80M+M204V最多见；在rtM204突变模式中，rtM204I为单位点突变模式的主要位点(χ2=154.555，P<0.001)，rtM204V为多位点突变模式的主要位点(χ2=4.317，P=0.038)。88例ADV耐药者中有24种突变类型，单位点突变61例(69.32%)，以rtA181T最多见，多位点突变27例(30.68%)，以rtL180M+rtM204V+rtA181T最多见；无论是单位点突变模式还是多位点突变模式，相对于rtN236T，rtA181T均是主要突变位点(χ2=42.749，P<0.001；χ2=6.033，P=0.014)。34例ETV耐药者中有5种突变类型，均为多位点突变，以rtL180M+rtM204V+rtS202I/G最多见；相对于rtT184，rtS202为主要突变位点(χ2=5.882，P=0.015)。ADV耐药者突变模式的复杂性最高，其次为LAM耐药者，最低为ETV耐药者。结论 NAs的耐药突变复杂多样，尤其是ADV，应接受和执行优选和优化治疗策略，以实现预防耐药，减少或避免挽救治疗