噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构研究

磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4, PDE7 and PDE4) 作为特异性水解第二信使3′, 5′环腺苷酸的蛋白酶，是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象，采用比较分子相似性指数分析(CoMSIA)，研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明，这两类抑制剂的CoMSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是：(1) 噻吩环上的R2取代基为疏水场的敏感区域；(2) 嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团；(3) 噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现，PDE7抑制剂的R1 和R2取代基，分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息，可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导