基于分子对接和自由能计算的高活性苯并噻唑类ROCK抑制剂的设计、合成和生物学评价

摘要 以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）抑制剂（化合物1~3）为研究对象，经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象，通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系（SAR）；然后，对这3个抑制剂进行MM/GBSA结合自由能（△Gbind）研究，结合自由能计算可知△Gbind与化合物活性之间具有良好的相关性，且范德华作用能（△GVDW）对△Gbind的贡献最大.通过自由能分解获得了对于高活性抑制剂具有重要影响的关键残基.最后，根据分子对接和自由能研究结果设计并合成了3类新型苯并噻唑类似物（D1~D10）.生物学评价结果表明，这10个化合物分别具有11~288 nmol/L（ROCK1）和2~105 nmol/L（ROCK2）的抑制活性.其中，化合物D3~D5在人肝微粒体代谢研究中展现出比已报道化合物更高的代谢稳定性.本研究不仅为高活性ROCK抑制剂的设计提供了理论指导，也为ROCK的应用研究提供了一系列结构新颖的高活性抑制剂