双靶点药物NL-101的抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究

研究具有组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制和DNA损伤双靶点化合物NL-101的体内外抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究。在10株多发性骨髓瘤细胞株中，采用CTG法检测化合物NL-101对肿瘤细胞增殖的影响以及在RPMI 8226细胞中NL-101与硼替佐米的联用效果，采用流式细胞仪检测NL-101对细胞周期的影响，Western blot检测NL-101对乙酰化组蛋白H3、乙酰化α-Tubulin和磷酸化Histone H2A.X的表达影响，并在RPMI 8226多发性骨髓瘤细胞皮下移植瘤模型中考察NL-101单用以及与硼替佐米联用的抑瘤效果。研究结果表明，NL-101能同时产生HDAC抑制剂和DNA烷化剂双重活性，不但抑制肿瘤细胞组蛋白去乙酰化水平，而且增加DNA损伤，最终诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。在细胞水平和动物移植瘤模型中均表现出较强的抗肿瘤活性，优于阳性对照药美法仑，而且与硼替佐米联用具有协同增效作用。NL-101有望成为一个全新的抗多发性骨髓瘤药物