克拉维酸钾一步结晶工艺优化 Optimization of One-Step Crystallization of Potassium Clavulanate

克拉维酸钾是临床上应用最为广泛的β-内酰胺酶抑制剂。基于对工业生产中两步结晶法存在问题的分析，研究提出了克拉维酸与成盐剂异辛酸钾一步反应结晶的新工艺，考察了结晶过程中搅拌速率、温度等因素对产品质量和收率的影响。优化的操作条件为：异辛酸钾浓度0.56 mol·L-1，克拉维酸与异辛酸钾摩尔比1：1.2；异辛酸钾溶液流加速率4 mL·min-1；反应时搅拌速率280 r·min-1，温度15℃；养晶时搅拌速率180 r·min-1，降温方式以0.5℃·min-1的降温速率从15℃降至10℃，保持30 min后再以同样的速率从10℃降至5℃，持续保持60 min。在此条件下获得的克拉维酸钾晶体纯度大于99%，收率大于73%，杂质含量符合《中国药典》2015年版要求。一步结晶收率与现有两步结晶相当，可以减少操作步骤，降低生产成本。