cxy-001单次给药和反复给药的毒代动力学研究

？背景与目的：通过cxy-001药物在犬体内的毒代动力学的研究，探讨单次给药及反复给药的药物毒性反应与药物暴露量的相关性。材料与方法：分别对beagle犬经口单次给予不同剂量的cxy-001药物，及反复给予不同剂量的cxy-001药物后，采用液相色谱-质谱-质谱(ec-ms-ms)方法检测犬血清中药物浓度，及观察犬的毒性反应。单次给药试验：给药剂量为227、511、767、1150mg/kg，每个剂量用1只beagle犬试验，分别于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、24h采血。反复给药试验：给药剂量分别为120、30、7mg/kg，连续给药90d，停药后恢复期观察4周。首次给药后分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、24h采血；给药中期(第45d)采血点为药后0.5、5、24h；末次给药(第90d)后采血点分别为药后0.5、5、24、48、72和96h，每组采血动物数为3只。结果：单次给药后beagle犬主要反应为呕吐，227、511、767、1150mg/kg4个剂量组单次给药auc0-24依次为150249、263905、232640和19848ng？h/ml；犬血清中auco-∞分别为151054、298069、246083和117793ng？h/ml；cmax分别为13400、19500、29100和6910ng/ml。反复给药120、30、7mg/kg3个剂量组首次给药后auc0-24分别为(123023±75308)、(19246±14654)和(2991±996)ng？h/ml，auc0-∞分别为(200189±106688)、(25145±22443)和(4650±1855)ng？h/ml，cmax分别为(10440±5891)、(3653±1776)和(376±116)ng/ml，第45d、第90d相同时间点各组的血药浓度值有一定的波动，药后48h动物体内血药浓度已低于检测线。仅30mg/kg剂量组未见毒性作用。结论：beagle犬经口给予cxy-001后，在一定剂量范围内(约<600mg)犬血清中cmax、auc0-24和auc0-∞随着剂量的增加而增加；反复给药于停药后药物清除较快，提示该药连续给药后可能无蓄积作用。