4-氯苯甲酰小檗胺体内外抑制伊马替尼耐药k562细胞增殖的作用及机制

摘要：目的研究4-氯苯甲酰小檗胺（bbd9）体内外抑制伊马替尼（im）耐药k562细胞(k562/ir)的增值作用，并探讨其机制。方法mtt法测定bbd9和小檗胺(bbm)ic50以比较药效。0.5μg/mlbbd9或8μg/mlbbm处理体外培养k562/ir细胞48hwesternblot检测p210bcr-abl，ikkα，胞浆和胞核nf-κbp65表达水平。不同浓度bbd9处理体外培养的k562/ir48h后流式测定细胞存活，凋亡，坏死比例；westernblotting检测parp、caspase3、caspase9和lc3ii表达水平。裸鼠移植瘤模型组1（15mg/kgbbd9）、组2（30mg/kgbbd9）、组3（100mg/kgim）和对照组（不给药）中移植瘤的瘤质量、瘤消退率和裸鼠体质量检测。结果bbd9和bbmic50分别为0.73μg/ml和5.43μg/ml。0.5μg/mlbbd9或8μg/mlbbm处理48h后p210bcr-abl，ikkα和胞核nf-κbp65表达均下降且以bbd9更明显（p<0.05），胞浆nf-κbp65基本一致。细胞凋亡，坏死均和bbd9呈计量依赖；活化的parp，caspase3，caspase9和lc3ii也随着药物浓度增加而升高（p<0.05）。裸鼠移植瘤瘤质量、瘤消退率、和体质量等指标bbd9给药组优于im给药组（p<0.05）。结论bbd9对k562/ir体内外均能起效，抑制p210bcr-abl，ikkα表达和胞浆nf-κbp65向胞核转位，并激活凋亡，坏死，自噬等多条死亡通路。