靶向膜型1基质金属蛋白酶反义肽的虚拟筛选与分子模拟

膜型1基质金属蛋白酶(membranetype-1matrixmetalloproteinase,mt1-mmp,mmp14)在肿瘤的发生发展及转移中起着重要作用，是肿瘤潜在理想的药物靶标。为了获得mt1-mmp结合肽，我们首先采用生物信息学方法分析mmps序列，获得mt1-mmp差异大且特异的序列。以此为正义肽靶标，设计反义肽库，然后通过分子对接、分子动力学模拟以及体外细胞实验等多种方法，进行靶向mt1-mmp反义肽的筛选与活性研究。多序列比对确定了位于mt1-mmp环区的特异序列ayireghe(简称mt1-loop)，并构建1536条反义肽。经两轮虚拟筛选，选取打分位于前五的反义肽用于后续研究。该五条反义肽与mt1-mmp存在较强的相互作用且能很好地对接于正义肽区域。进一步分析其与mmps其他家族成员(mmp1-3,mmp7-13,mmp14hpx,mmp16)的亲和力，发现反义肽fvtfpyir对mt1-mmp具有更强的特异性。分子动力学模拟表明，反义肽fvtfpyir可能是通过影响受体mt1-mmp的构象稳定性，进而影响其功能活性。体外细胞实验初步确定反义肽fvtfpyir可选择性地抑制表达mt1-mmp的人成骨肉瘤细胞mg63和乳腺癌mda-mb-231细胞的增殖。本研究为抗肿瘤反义肽先导药物的研发提供了一种新的思路与途径。