新型s1p1受体激动剂syl948抗皮肤移植排斥反应研究

syl948是通过化学合成获得的一种全新结构的选择性鞘氨醇-1-磷酸1型受体（sphingosine-1-phosphatereceptor1，s1p1）前药类激动剂。体外htrf-ip1（homogeneoustime-resolvedfluorescence-ip1）检测显示，其活性磷酸酯形式syl948-p对s1p1具有较强的激动活性[ec50：（83±16）nmol·l-1]，而对s1p3激动作用较弱[ec50：（1026±90）nmol·l-1]，表明其具有良好的受体激动选择性。体内生物活性研究表明，单次灌胃给予sd大鼠syl948（10mg·kg-1）能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平，最大淋巴细胞降低百分率为63%，与相同剂量的阳性药芬戈莫德（fingolimod，fty720）作用强度相当（以克分子剂量比较）。单次灌胃给予sd大鼠syl948（10mg·kg-1），对大鼠心率没有明显影响，优于阳性药fty720。每天灌胃给予小鼠syl948（2或4mg·kg-1）能够显著延长小鼠皮肤移植模型中移植皮片的存活时间。上述研究结果提示，syl948具有较强的抗皮肤移植排斥反应活性，且无减缓心率的不良反应。