阿德福韦单l-氨基酸酯、单非甾体抗炎药羧酸酯前药的设计、合成与抗乙肝病毒活性研究

为寻找新的抗乙肝病毒活性化合物,设计合成了新型阿德福韦单l-氨基酸酯、单非甾体药物羧酸酯衍生物。以阿德福韦双l-氨基酸酯为先导化合物,采用拼合设计原理在先导化合物膦酸基上引入非甾体抗炎药物结构片段,设计合成阿德福韦单l-氨基酸酯、单非甾体药物羧酸酯前药。采用hepg22.2.15细胞株进行化合物体外抗hbv活性评价。结果发现5个化合物显示不同程度抗hbv活性,其中化合物18活性最强、选择性指数较高(ec503.92μmol·l？1,si9.97)。采用hk-2细胞模型评价了目标化合物的肾细胞毒性,结果发现目标化合物的肾细胞毒性均较阳性对照阿德福韦酯小。以上研究提示膦酸单l-氨基酸酯、单非甾体抗炎药物羧酸酯前药设计策略可适用于非环核苷膦酸的前药修饰,以期发现肾细胞毒性降低的有效抗hbv药物。