川芎嗪的肝微粒体代谢动力学及代谢表型研究

应用体外人和大鼠肝微粒体以及重组人源代谢酶孵育体系，研究了中药有效成分川芎嗪（tmpz）的肝代谢动力学特征和代谢酶表型。将tmpz与加入不同辅酶的人（hlm）和大鼠肝微粒体（rlm）孵育，应用lc-ms/ms法测定其剩余浓度，考察tmpz的肝微粒体代谢稳定性和酶动力学。在+nadph和+nadph+udpga的肝微粒体中，tmpz发生代谢转化。在同时加入nadph和udpga的hlm和rlm中，tmpz的t1/2、km和vmax分别为（94.24±4.53）和（105.07±9.44）min、（22.74±1.89）和（33.09±2.74）μmol·l-1、以及（253.50±10.06）和（190.40±8.35）nmol·min-1·mg-1（protein）。tmpz在hlm的代谢消除略快于rlm，其氧化生成活性产物2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪（htmp）后可进一步与葡糖醛酸结合。应用重组人源cyp酶及特异化学抑制剂法确定cyp1a2、2c9和3a4是参与川芎嗪ⅰ相代谢的cyp同工酶，并介导了htmp的生成。经整体归一化法得到cyp1a2、2c9和3a4的贡献率分别是19.32%、27.79%和52.90%。应用lc-ms/ms峰面积相对定量法，观察到ugt1a1、1a4和1a6是介导htmp葡糖醛酸结合反应的主要尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（ugt）亚型。上述结果表明，川芎嗪的肝脏代谢涉及多酶介导的ⅰ相和ⅱ相代谢。