基于结构的新型cdk7抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性

根据细胞周期依赖性激酶7(cdk7)的蛋白结构,利用discoverystudio2.1程序包中的ligandfit模块建立了cdk7抑制剂的分子对接模型,采用受试者工作特征曲线(roc)方法选择ligscore2为最佳打分函数(roc曲线下的面积为0.95),并验证了该模型的准确性.利用该模型对设计的化合物与cdk7蛋白进行对接分析,得到了2个打分最高的化合物16、17,进而通过13步的合成路线,以中等至高的收率得到目标化合物,并测定其体外抗肿瘤活性.结果表明,所合成的化合物对急性前髓细胞性白血病细胞(hl60)、鼻咽癌细胞(kb)、肝肿瘤细胞(smmc-7721)、结肠腺癌细胞(hct-116)、肺癌细胞(a549)细胞株均有抑制作用(ic50值为0.84-19.70μmol·l-1),其中化合物16对hl60细胞株的ic50值最低,为0.84μmol·l-1.