靛红类双功能抑制剂:调控sars-3cl蛋白酶聚集状态与活性

1-(2-萘甲基)靛红-5-甲酰胺类化合物通过与底物口袋结合来抑制sars-3cl蛋白酶的活性,而sars-3cl蛋白酶自身的n端8肽是作用于蛋白二聚界面的抑制剂.本文设计同时占据sars-3cl蛋白酶底物口袋和二聚界面的双功能抑制剂,通过固相多肽合成方法制备由1-(2-萘甲基)靛红-5-甲酸和n端8肽组成的化合物,得到不同长度连接链的6个目标产物.用显色底物方法测定化合物对sars-3cl蛋白酶的抑制活性,其中化合物3的活性最高,ic50值(半抑制率)为3.8μmol·l-1,连接偶数甘氨酸的活性明显要好于连接奇数甘氨酸的化合物.用超速离心沉降速率方法研究了化合物3对sars-3cl蛋白酶聚集状态与活性的调控作用,其同时具有诱导与抑制二聚的双重能力,综合调控结果是抑制sars-3cl蛋白酶的二聚.这项研究给应用合成的化合物研究酶活性调节机制提供了一个示例.