家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病。FH的发病机制为LDL受体(LDLreceptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应;部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDLreceptoradaptorprotein1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。