几种改进的CoMFA方法比较研究血小板活化因子拮抗剂

由于传统的比较分子场分析(CoMFA)方法本身存在一些缺陷，使得分子的叠合规则以及叠合分子的空间取向和空间位置等因素对q~2的影响很大，因此相继提出了几种改进的CoMFA方法。为了优化CoMFA结果，应用传统的CoMFA方法和交叉验证的R~2引导的区域选择法(q~2-GRS)、全取向搜索法（AOS）、全空间搜索法（APS）以及比较分子相似性指数(CoMSIA)等四种改进的CoMFA方法，对18个pinusolide类衍生物这类新发现的血小板活化因子（PAF）拮抗剂进行了比较研究。结果表明四种改进的CoMFA方法得到的q~2值均比传统CoMFA的高。q~2-GRS方法得到的q~2值有所提高，但综合结果并不理想，AOS与APS得到的q~2较为理想，而在CoMSIA中，q~2几乎不受空间取向或空间位置的影响。同时我们引人基于样本的偏最小二乘法（SAMPLS）取代原AOS／APS程序中的传统PLS进行统计分析，明显提高了其运行速度。最后，根据q~2最高的CoMFA模型和CoMSIA模型设计了几个预测活性更高的pinusolide类似物。