HIV-1整合酶G140A/G149A及T66I/S153Y突变后的构象变化

对HIV-1整合酶(IN)野生体(WT),G140A/G149A和T66I/S153Y突变体分别进行了5ns的分子动力学(MD)模拟,并用成簇和动力学交叉相关图(DCCM)分析了突变前后的构象变化.整体结构分析表明,突变后IN的活性口袋尺寸变化不大,T66I/S153Y突变体分子的整体运动性提高,而G140A/G149A突变体的功能loop区柔性明显上升.INWT的方均根涨落(RMSF)模拟值与B因子实验值的较高相关性证明了柔性分析的合理性.通过成簇分析发现,IN在突变后功能loop区构象有开合运动,构象开放的概率是体系G140A/G149A＞T66I/S153Y＞WT.最后DCCM分析结果表明,功能性分区的弱化以及DDE基序残基运动相关性的降低均有可能是突变体G140A/G149A和T66I/S153Y产生抗药性的原因.模拟结果对理解IN突变体的抗药机理以及为基于HIV-1IN的药物分子设计提供了理论帮助.