全部 标题 作者
关键词 摘要

OALib Journal期刊
ISSN: 2333-9721
费用:99美元

查看量下载量

相关文章

更多...
化学学报  2013 

螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟

DOI: 10.6023/A13040375, PP. 1396-1403

Keywords: 螺环吲哚衍生物,分子对接,分子动力学,比较分子场分析,比较分子相似性指数分析

Full-Text   Cite this paper   Add to My Lib

Abstract:

采用分子对接、三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学方法研究了21个螺环吲哚类化合物与MDM2蛋白的相互作用,并建立了相关预测模型.比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型的交互验证相关系数q2分别为0.573和0.651,非交互验证相关系数r2分别为0.948和0.980.分子对接得到的结合模式与分子动力学模拟得到的结果一致,结合模式表明该类螺环吲哚化合物主要通过疏水相互作用和氢键与MDM2结合.基于上述相互作用模型设计并合成了6个新结构螺环吲哚化合物,并在MDM2高表达的前列腺癌LNCaP细胞株上测定其活性,结果表明化合物5,6的半数抑制浓度均低于1μg·mL-1,可作为新的抗肿瘤药物先导化合物进一步深入研究.本研究对以MDM2为靶点的新结构螺环吲哚类抑制剂的开发提供了理论和实验依据.

References

[1]  Kubbutat, M. H.; Jones, S. N.; Vousden, K. H. Nature 1997, 387, 299.
[2]  Ashcroft, M.; Taya, Y.; Vousden, K. H. Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 3024.
[3]  Lai, Z. H.; Yang, T.; Kim, Y. B.; Sielecki, T. M.; Diamond, M. A.; Strack, P.; Rolfe, M.; Caligiuri, M.; Benfield, P. A.; Auger, K. R.; Copeland R. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 14734.
[4]  Yang, Y.; Ludwig, R. L.; Jensen, J. P.; Pierre, S. A.; Medaglia, M. V.; Davydov, I. V.; Safiran, Y. J.; Oberoi, P.; Kenten, J. H.; Phillips, A. C.; Weissman, A. M.; Vousden, K. H. Cancer Cell 2005, 7, 547.
[5]  Vassilev, L. T.; Vu, B. T.; Graves, B.; Carvajal, D.; Podlaski, F.; Filipovic, Z.; Kong, N.; Kammlott, U.; Lukacs, C.; Klein, C.; Fotouhi, N.; Liu, E. A. Science 2004, 303, 844.
[6]  Chène, P.; Fuchs, J.; Bohn, J.; García-Echeverría, C.; Furet, P.; Fabbro, D. J. Mol. Biol. 2000, 299, 245.
[7]  Wu, G. S.; Ouyang, L.; Liu, J.; Zeng, S.; Huang, W.; Han, B.; Wu, F. B.; He, G.; Xiang, M. L. Mol. Divers. 2013, 17, 271.
[8]  Clark, M.; Cramer, R. D.; Jones, D. M.; Patterson, D. E.; Simeroth, P. E. Tetrahedron Comput. Method 1990, 3, 47.
[9]  He, G.; Qiu, M. H.; Li, R.; Ouyang, L.; Wu, F. B.; Song, X. R.; Cheng, L.; Xiang, M. L.; Yu, L. T. Chem. Biol. Drug Des. 2012, 79, 960.
[10]  Ouyang, L.; He, G.; Huang, W.; Song, X. R.; Wu, F. B.; Xiang, M. L. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 5348.
[11]  SYBYL Molecular Modeling Software, Tripos Inc., St. Louis, MO, USA, 2002.
[12]  http://www. rcsb. Org.
[13]  Discovery Studio, version 3.5, Accelrys Inc.: San Diego, CA, USA, 2012.
[14]  Zhu, R. X.; Wang, F.; Liu, Q.; Kang, T. G. Acta Chim. Sinica 2011, 69, 1731. (朱瑞新, 王飞, 刘琦, 康廷国, 化学学报, 2011, 69, 1731.)
[15]  McIntosh, A. R.; Bookstein, F. L.; Haxby, J. V.; Grady, C. L. Neuroimage 1996, 3, 143.
[16]  Cramer, R. D. Perspect. Drug Discovery Des. 1993, 1, 269.
[17]  Qiao, K.; Zeng, L. X.; Jin, H. W.; Liu, Z. M.; Zhang, L. R. Acta Phys.-Chim. Sin. 2012, 28, 1509.[(乔康, 曾凌晓, 金宏威, 刘振明, 张亮仁, 物理化学学报, 2012, 28, 1509.].)
[18]  Tropsha, A.; Golbraikh, A. J. Mol. Graphics Modell. 2002, 20, 269.
[19]  van der Spoel, D.; van Buuren, A. R.; Tieleman, D. P.; Berendsen, H. J. C. J. Biomol. NMR 1996, 8, 229.
[20]  van Aalten, D. M. F.; Bywater, R.; Findlay, J. B. C.; Hendlich, M.; Hooft, R. W. W.; Vriend, G. J. Comput. Aided Mol. Des. 1996, 10, 255.
[21]  Niu, C.; Xu, Y.; Xu, Y.; Luo, X. J. Phys. Chem. B 2005, 109, 23730.
[22]  Zhan, D.-L.; Wang, S.; Han, W.-W.; Liu, J.-S. Acta Chim. Sinica 2012, 70, 217. (詹冬玲, 王嵩, 韩葳葳, 刘景圣, 化学学报, 2012, 70, 217.)
[23]  Ryckaert, J. P.; Ciccotti, G.; Berendsen, H. J. C. J. Comput. Phys. 1977, 23, 327.
[24]  Essmann, U.; Perera, L.; Berkowitz, M. L.; Darden, T.; Lee, H.; Pedersen, L. G. J. Chem. Phys. 1995, 103, 8577.
[25]  Parks, D. J.; Lafrance, L. V.; Calvo, R. R.; Milkiewicz, K. L.; Gupta, V.; Lattanze, J.; Ramachandren, K.; Carver, T. E.; Petrella, E. C.; Cummings, M. D.; Maguire, D.; Grasberger, B. L.; Lu, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 765.
[26]  Hu, C. Q.; Hu, Y. Z. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1720.
[27]  Stoll, R.; Renner, C.; Hansen, S.; Palme, S.; Klein, C.; Belling, A.; Zeslawski, W.; Kamionka, M.; Rehm, T.; Mühlhahn, P.; Schumacher, R.; Hesse, F.; Kaluza, B.; Voelter, W.; Engh, R. A.; Holak, T. A. Biochemistry 2001, 40, 336.
[28]  Wang, W. S.; Hu, Y. Z. Med. Res. Rev. 2012, 32, 1159.
[29]  Zhuang, C. L.; Miao, Z. Y.; Sheng, C. Q.; Yao, J. Z.; Zhang, W. N. Chin. J. Med. Chem. 2010, 20, 403.[(庄春林, 缪震元, 盛春泉, 姚建忠, 张万年., 中国药物化学杂志, 2010, 20, 403.)]
[30]  Macchiarulo, A.; Giacche, N.; Carotti, A.; Baroni, M.; Cruciani, G.; Pellicciari, R. J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 1999.
[31]  Chen, J. Z.; Wang, J. N.; Xu, B. S.; Zhu, W. L.; Li, G. H. J. Mol. Graphics Modell. 2011, 30, 46.
[32]  Fu, T.; Min, H.; Xu, Y.; Chen, J.; Li, G. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 9709.
[33]  Barakat, K.; Mane, J.; Friesen, D.; Tuszynski, J. J. Mol. Graphics Modell. 2010, 28, 555.
[34]  Cheng, W. Y.; Chen, J. Z.; Liang, Z. Q.; Li, G. H.; Yi, C. H.; Wang, W.; Wang, K. Y. Comput. Theoret. Chem. 2012, 984, 43.
[35]  Lu, S. Y.; Jiang, Y. J.; Zou, J. W.; Wu, T. X. J. Mol. Graphics Modell. 2011, 30, 167.
[36]  Wang, F. F.; Li, Y.; Ma, Z.; Wang, X.; Wang, Y. H. J. Mol. Model. 2012, 18, 295.
[37]  Ding, K.; Lu, Y.; Nikolovska-Coleska, Z.; Qiu, S.; Ding, Y.; Gao, W.; Stuckey, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Tomita, Y.; Parrish, D. A.; Deschamps, J. R.; Wang, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10130.
[38]  Ding, K.; Lu, Y.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, G.; Qiu, S.; Shangary, S.; Gao, W.; Qin, D.; Stuckey, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Wang, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432.
[39]  Yu, S.; Qin, D.; Shangary, S.; Chen, J.; Wang, G.; Ding, K.; McEachern, D.; Qiu, S.; Nikolovska-Coleska, Z.; Miller, R.; Kang, S.; Yang, D.; Wang, S. J. Med. Chem. 2009, 52, 7970.
[40]  Shangary, S.; Wang, S. Clin. Cancer Res. 2008, 14, 5318.
[41]  Canner, J. A.; Sobo, M.; Ball, S.; Hutzen, B.; DeAngelis, S.; Willis, W.; Studebaker, A. W.; Ding, K.; Wang, S.; Yang, D.; Lin, J. Brit. J.
[42]  Cancer 2009, 101, 774.
[43]  Popowicz, G. M.; Domling, A.; Holak T. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2680.
[44]  Kubinyi, H. Drug Discovery Today 1997, 11, 457.
[45]  Kubinyi, H. Drug Discovery Today 1997, 12, 538.
[46]  Xie, X.; Peng, C.; He, G.; Leng, H. J.; Wang, B.; Huang, W.; Han, B. Chem. Commun. 2012, 48, 10487.

Full-Text

Contact Us

service@oalib.com

QQ:3279437679

WhatsApp +8615387084133