链脲佐菌素致阿尔茨海默病模型大鼠脑内mTOR/P70S6K/IRS-1信号通路的变化

目的：观察侧脑室（intracerebroventricular，ICV）注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）对大鼠脑内mTOR/P70S6K/IRS-1信号通路的影响。方法：将30只雄性SD大鼠随机分为对照组和模型组，每组各15只，对照组于第1天和第3天ＩＣＶ注射生理盐水，模型组于第1天和第3天侧脑室注射STZ（ICV-STZ，3mg/kg）建立AD模型。第1次注射后36d采用Morris水迷宫检测2组大鼠空间学习和记忆能力的变化；Westernblot检测2组大鼠大脑皮质和海马组织哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphorylatedmammaliantargetofrapamycin，p-mTORSer2448）、核糖体40S小亚基S6蛋白激酶（P70ribosomalS6proteinkinase，P70S6K）、磷酸化核糖体40S小亚基S6蛋白激酶（phosphorylatedP70ribosomalS6proteinkinase，p-P70S6KThr389）、胰岛素受体底物-1（insulinreceptorsubstract-1，IRS-1）和磷酸化胰岛素受体底物-1（phosphorylatedinsulinreceptorsubstract-1，p-IRS-1Ser636）蛋白的表达；HE染色观察2组大鼠大脑皮质和海马组织形态学的改变；甲硫素S染色观察2组大鼠脑内Aβ的沉积。结果：Morris水迷宫结果显示ICV-STZ能明显降低大鼠目标象限停留时间[对照组：（55.945±9.447）s，模型组：（31.961±5.346）s，t=8.558，P=0.000]和穿越平台次数[对照组：（7.533±2.560）次，模型组：（2.867±1.506）次，t=6.086，P=0.000]；HE染色可见：ICV-STZ大鼠大脑皮质和海马的部分细胞出现了明显的固缩和肿胀；甲硫素S染色发现：在ICV-STZ处理后，大鼠脑内出现Aβ的大量沉积。Westernblot结果表明：ICV-STZ能同时增加大鼠大脑皮质p-P70S6KThr389[对照组：（0.268±0.066），模型组：（0.654±0.079），t=-8.409，P=0.000]、p-IRS-1Ser636[对照组：（0.710±0.092），模型组：（1.033±0.135），t=-4.417，P=0.002]和海马p-P70S6KThr389[对照组：（0.405±0.064），模型组：（0.732±0.077），t=-7.339，P=0.000]、p-IRS-1Ser636[对照组：（0.498±0.093），模型组：（0.836±0.102），t=-5.496，P=0.001]蛋白的表达，但不影响大鼠大脑皮质和海马P70S6K、mTOR、p-mTORSer2448、IRS-1蛋白的表达。结论：ICV-STZ能增加大鼠脑内mTOR/P70S6K/IRS-1信号通路的激活，提示异常活化的mTOR/P70S6K/IRS-1信号通路可能参与了AD的发生发展。