细胞色素P450同工酶对马兜铃酸所致的细胞毒性的影响

目的：探讨细胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozymes)对马兜铃酸(aristolochicacid，AA)致肾小管上皮细胞毒性的影响。方法：采用体外培养的人类肾小管上皮细胞(HK-2细胞)，AA与α-萘黄酮(CYP4501A1和1A2的抑制剂)、酮康唑(CYP4503A4的抑制剂)、二乙基二硫代氨基甲酸钠(CYP4502A6和2E1的抑制剂)、奎尼丁(CYP4502D的抑制剂)、α-硫辛酸(NADPH，P450还原酶的抑制剂)、磺胺苯吡唑(CYP4502C的抑制剂)等抑制剂在有或无CYP450存在的条件下进行体外联合用药，采用四甲基偶氮唑(MTT)法测定细胞增殖抑制率以及连续监测法测定乳酸脱氢酶(LDH)释放率。结果：AA可抑制细胞增殖和促进LDH释放，在12.5～100mg·L-1呈剂量依赖性，随浓度的升高，细胞毒性更明显。在培养体系中加入S9可使AA的细胞毒性降低，细胞增殖抑制作用减轻，LDH释放减少(加与不加S9相比P<0.05)。在无S9存在时，酮康唑或α-萘黄酮对AA的细胞毒性无明显影响，而在S9存在的条件下，加入酮康唑或α-萘黄酮对AA的细胞毒性作用增强。其他抑制剂所形成的CYP450亚型抑制效应对AA的细胞毒性影响不明显。结论：微粒体混合酶对AA的细胞毒性有影响，能够降低AA细胞毒性，其中CYP4503A和CYP4501A可能是影响AA细胞毒性的主要同工酶。