雄黄的毒性研究

目的:研究雄黄的毒性特点,提出雄黄的相对安全用药剂量和用药时间建议,为雄黄的临床安全用药提供科学依据。方法:小鼠单次灌胃给药,测定LD50。采用SD大鼠随机分为对照组和雄黄5,10,20,80,160mg·kg-1·d-1(相当于药典剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组,各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平(NOAEL)。以世界卫生组织认为的人群内对化合物的敏感性差异倍数(10)乘以药理学上按照体表面积折算大鼠与人剂量的倍数(约为6)作为安全系数(60),结合NOAEL估计不同用药周期内的相对安全剂量。参照我国相关的技术指导原则规定的1个月动物长期毒性试验支持临床试验用药周期2周的方法,估计雄黄相对安全的用药时间。结果:在雄黄中As2S2质量分数为90％,可溶性砷为1.696mg·g-1情况下,给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5g·kg-1(等于摄入可溶性砷34.8mg·kg-1),相当于人日用量约12812倍。而给大鼠反复灌胃给药时,雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时,可造成肾脏和肝脏病理损害,其中肾脏显示更为敏感。大鼠灌胃雄黄1,2,3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160,20,10mg·kg-1·d-1(累积摄入可溶性砷8.14,2.04,1.53mg·kg-1)。估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10~160mg(依用药时间不同)。结论:反复使用雄黄时,建议在可溶性砷≤1.7mg·g-1的条件下,雄黄用药1~2周时,剂量不超过160mg;用药2~4周时,剂量不超过20mg;如果降低剂量至10mg或以下,则在用药6周内相对安全。