吩噻嗪类衍生物对蛋白激酶C及肿瘤细胞多药耐药的作用

应用MTT法研究了几个吩噻嗪类衍生物(PTZ6,PTZ7及PTZ11)对多药耐药的逆转作用,同时检测了PTZ对PKC活性的抑制作用.结果表明,PTZ6,PTZ7及PTZ11在K562/AO2细胞中对阿霉素耐药作用的逆转倍数分别为2.49,36.58和75.78倍,表明PTZ11具有较高的逆转MDR的活性;在PTZ存在时,PKC的活性分析表明,PTZ6及PTZ11以剂量依赖性方式抑制PKC活性,其IC50值分别为(489.77±31.4)和(113.00±9.64)μmol/L,而PTZ7对PKC活性无抑制作用;在PMA存在时,PTZ11对PKC的抑制作用减弱,表明PTZ11可能与PMA竞争PKC的结合部位.为阐明PTZ抑制PKC活性的分子机制,进一步应用计算机软件系统模拟PTZ6和PTZ11与PKC结合的分子图象,发现PMA通过氢键与PKC结合,而PTZ6及PTZ11通过疏水力及静电作用与PKC结合,且PTZ11与PKC结合的疏水力大于PTZ6,从而在三维分子构象水平阐明了PTZ抑制PKC活性的机制,并为设计新的PKC抑制剂或多药耐药逆转剂提供了崭新的资料