一个全新的有机小分子Bcl-2蛋白抑制剂

一种全新结构的芳香杂环化合物8-氧-8H-苊并1,2-b]-9-腈(S1,MW:341)被证明在动物体内和体外均具有以剂量依赖方式诱导肿瘤细胞凋亡的能力.10μmol/LS1诱导小鼠肝癌细胞株H22细胞发生凋亡的比例高于对照组10倍.0.3mg/kg体重S1处理的皮下荷瘤小鼠的肿瘤组织切片中,凋亡细胞的比例高于对照组3倍.通过分子机制研究,表明S1通过特异性下调Bcl-2蛋白的表达水平,启动下游凋亡因子的级联反应:H22细胞与10μmol/LS1共培养2h后,Westernblot结果显示细胞内Bcl-2蛋白的活性降低;4h后,罗丹明123染色显示细胞线粒体膜去极化,同时酶联免疫检测结果表明caspase9活化;6h之后caspase3活化.caspase8的表达在S1胁迫培养24h内未见变化.荧光定量PCR检测H22细胞在10μmol/LS1胁迫下24h内,Bcl-2mRNA表达水平没有明显变化.圆二色光谱分析S1与Bcl-2蛋白的结合,也证实S1破坏了Bcl-2蛋白的α-螺旋结构.S1对H22细胞、人乳腺癌细胞MCF-7和高表达Bcl-2蛋白的转基因HL60细胞的IC50分别低至0.17,0.09和2.8μmol/L.S1作为一个全新结构的Bcl-2蛋白抑制剂,为具有自主知识产权抗肿瘤药物的研究提供了一个有价值的先导化合物.