%0 Journal Article
%T 抗艾滋病候选化合物3-氰甲基-4-甲基-dck在人小肠微粒体的代谢
%A 庄笑梅
%A 温媛媛
%A 李桦*
%A 邓婧婷
%A 孔维莉
%A 田兴涛
%A 崔淑莉
%A 谢蓝
%J 药学学报
%P 1116-1122
%D 2010
%X 在人肠微粒体孵育体系中研究抗艾滋病候选药3-氰甲基-4-甲基-dck(cmdck)的肠道代谢转化、cyp同工酶表型、酶动力学特点以及cyp抑制剂对其代谢的影响。将cmdck(4μmol·l？1)与一组重组人源cyp同工酶(cyp1a2、2c9、2c19、2d6和3a4)孵育并在人肠微粒体中与cyp同工酶特异性化学抑制剂共孵育后,应用lc-ms法测定孵育液中原形化合物的剩余量,确定cyp3a4是主导cmdck肠代谢的同工酶,并观察到其主要代谢途径是氧化反应,应用lc-ms筛查到多个单氧化产物。cmdck在体外肠微粒体中的代谢消除半衰期(t1/2)为25.7min,酶动力学参数km和vmax分别为45.6μmol·l？1和0.33μmol·l？1·min？1。应用wellstirred模型对肠微粒体的动力学参数进行外推,预测得到其体内肠道清除率为3.3ml·min？1·kg？1,接近于人肠道的平均血流量(4.6ml·min？1·kg？1)。由此推测,cmdck的肠道代谢可能对其口服首过效应有显著影响。应用cyp450酶特异性化学抑制剂及底物与cmdck共同孵育均能对cmdck的肠微粒体代谢产生抑制作用。hiv蛋白酶抑制剂利托那韦能有效抑制cmdck的肠道代谢,提高其代谢稳定性;同时发现利托那韦对cmdck的抑制作用与是否预孵育无关,将cmdck与利托那韦合用可降低其肠道首过代谢。
%U http://www.yxxb.com.cn:8081/aps/CN/abstract/abstract13788.shtml