%0 Journal Article
%T 白血病致病基因产物靶向治疗:从急性早幼粒到其他类型白血病
%A 周光飚
%A 董颖
%A 王月英
%A 印彤
%A 亢卉
%A 陈竺
%A 陈赛娟
%J 中国科学 生命科学
%P 487-500
%D 2004
%X 近20年来,上海血液学研究所应用全反式维甲酸(ATRA)作为分化诱导剂治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)获得了重大突破,使肿瘤细胞逆转的设想从理论走向实践,也使ATRA治疗APL成为肿瘤诱导分化疗法最成功的典范.本研究组在国际上首先发现了APL变异型染色体易位t(11;17)(q23;q21),并克隆了APL特异的染色体易位t(15;17),t(11;17)和t(5;17)所形成的PML-RARa,PLZF-RARa与NPM-RARa融合基因,建立了APL系列转基因小鼠,证实了其在白血病发病中的作用.核受体共抑制物(CoR)与PML-RARa形成的复合物受ATRA调控,而ATRA不能使PLZF-RARa与CoR形成的复合物发生解离,不仅从分子水平阐明了ATRA治疗APL疗效的差异,还开辟了针对细胞转录调控治疗的新途径.从1994年起,本研究组应用三氧化二砷(As2O3)治疗复发的APL取得成功,完全缓解率可达70%~80%,还发现As2O3对APL的治疗呈剂量依赖性的双重作用,即小剂量时诱导细胞发生部分分化,而较高剂量时诱导细胞凋亡.进一步研究发现,As2O3可使PML的第160位赖氨酸与泛素样SUMO-1结合,导致PML-RARa降解.虽然ATRA与As2O3的作用靶点均为异常转录因子PML-RARa,但前者通过针对RARa受体,后者通过PMLSUMO化后使PML-RARa致病蛋白发生降解,进而诱导APL细胞分化或凋亡.由于ATRA和As2O3作用途径不同且无交叉耐药,最近本研究组对初发APL进行了联合用药的临床试验,结果显示,在随访18个月后,20例接受ATRA与As2O3联合治疗的APL病人无一例复发,而37例单独应用ATRA或As2O3的病人中有7例复发,获得了迄今为止成人急性白血病治疗的最好疗效,也使APL成为第一种可能被治愈的成人白血病.白血病致病基因产物靶向疗法在APL的成功经验将扩展到其他白血病.联合应用STI-571与砷剂治疗慢性粒细胞白血病已在临床和实验中崭露头角,这一治疗方案是基于针对ABL异常的酪氨酸激酶活性与降解BCR-ABL融合蛋白的双重靶向作用.在M2b型白血病中应用新型靶向降解AML1-ETO融合蛋白和降低C-KIT异常酪氨酸激酶活性的药物,也将为该类白血病提供新的治疗方案.
%K 靶向疗法
%K 白血病
%U http://life.scichina.com:8082/sciC/CN/abstract/abstract402298.shtml