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ISSN: 2333-9721

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肿瘤蛋白MDMX与抑制剂PMI作用机制的分子动力学研究
Molecular Dynamics Insight into the Interaction Mechanism of Inhibitor PMI with MDMX
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程伟渊, 梁志强, 王伟, 伊长虹, 王克彦, 李洪云, 陈建中
Hans Journal of Computational Biology (HJCB) , 2012, DOI: 10.12677/hjcb.2012.23003
Abstract: 恢复抑癌蛋白p53的功能已经成为一种治疗癌症的新途径。本文采用分子动力学模拟和MM-PBSA方法计算了抑制剂PMI与肿瘤蛋白MDMX的结合自由能。结果表明范德华相互作用驱动了PMIMDMX的结合。同时也使用基于残基对的自由能分解方法计算了残基残基相互作用,结果不仅表明PMI5个残基能与MDMX产生强烈的相互作用,而且也表明CH-CHCH-ππ-π相互作用主导了PMIMDMX疏水性裂缝中的结合。我们期望这个研究能为抑制p53-MDMX相互作用药物的研发提供理论上的启示。
Restoration of p53 function is considered to be a new therapeutic strategy for anti-cancers. Molecular Dynamics (MD) simulations coupled with Molecular
分子模拟研究多奈哌齐及其衍生物对AChE/BChE的抑制活性和选择性
杨雪雨,赵腾腾,董珂珂,朱小蕾
南京师范大学学报(自然科学版) , 2017, DOI: 10.3969/j.issn.1001-4616.2017.03.018
Abstract: 乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)是具有高度同源的蛋白质,其在胆碱能神经系统中发挥着重要的作用. 在本文中,我们选取了已投入临床使用的药物多奈哌齐及其吡啶衍生物对AChE/BChE的抑制活性和选择性进行了研究. 我们采用MM-PBSA方法对两种抑制剂与AChE/BChE间的相互作用能进行了计算,结果表明范德华相互作用在总的结合能中贡献最大,且多奈哌齐的吡啶衍生物表现出比多奈哌齐更高的抑制活性以及选择性,所得计算结果与实验上抑制剂的抑制常数有较好的吻合.
Acetylcholinesterase(AChE)and butyrylcholinesterase(BChE)are highly homologous proteins and play important roles in the cholinergic nervous system. In current work,we investigate the bioactivity and selectivity of the pyridonepezils to AChE/BChE. The binding interactions between the two inhibitors and AChE/BChE are examined based on the MM-PBSA method. The results demonstrate that the van der Waals interactions have the largest contributions to the binding free energy,and the pyridonepezil exhibits higher bioactivity and selectivity to AChE/BChE compared to donepezil. The rank of calculated binding free energies is in good agreement with experimental inhibiting constants of the two inhibitors
葡萄糖激酶M197V突变的活化机理研究
姚雪霞,徐素明
化学学报 , 2011,
Abstract: 葡萄糖激酶(glucokinase,GK)催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖,是糖代谢的第一步,所以GK活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要作用.对青年型早发糖尿病(maturity-onsetdiabetesoftheyoung2,MODY2)型和高胰岛素性低血糖症(persistenthyperinsulinemichypoglycemiaofinfancy,PHHI)型的深入研究证实了GK活性改变与糖尿病的发生有关.为了研究GK活性改变的机理,通过分子动力学模拟和隐性溶剂的自由能的计算对GK的单点突变M197V(Met197→Val)进行了理论研究.通过GK的Cα原子均方根浮动变化(Rootmeansquarefluctuation,RMSF)和动态相关性矩阵(Dynamiccross-correlationmatrices,DCCM)分析,显示M197V突变导致GK在活化状态的构象更加稳定.通过包结自由能分析,表明M197V突变可以增加GK对葡萄糖的包结亲合性,并且理论预测突变前后的相对包结自由能差值和已有的实验结果非常吻合.研究结果很好地从原子水平解释了GK的M197V突变的活化机理.
谷氨酰胺结合蛋白的分子动力学模拟和自由能计算
胡建平,孙庭广,陈慰祖,王存新
化学学报 , 2006,
Abstract: 谷氨酰胺结合蛋白(Glutamine-bindingprotein,GlnBp)是大肠杆菌透性酶系统中一个细胞外液底物专一性结合蛋白,对于细胞外液中谷氨酰胺(Gln)的运输和传递至关重要.本文运用分子动力学(Moleculardynamics,MD)模拟采样,考察了GlnBp关键残基与底物Gln之间的相互作用和GlnBp两条铰链的功能差别;并采用MM-PBSA方法计算了GlnBp与底物Gln的结合自由能.结果表明Ph13,Phe50,Thr118和Ile69与底物Gln的范德华相互作用和Arg75,Thr70,Asp157,Gly68,Lys115,Ala67,His156与底物Gln的静电相互作用是结合Gln的主要推动力;复合物的铰链区85~89柔性大,对构象开合提供了结构基础;而铰链区181~185柔性小,其作用更多是在功能上把底物Gln限制在口袋中;自由能预测值与实验值吻合.本研究很好地解释了GlnBp结构与功能的关系,为进一步了解GlnBp的开合及转运Gln的机制提供了重要的结构信息.
β-环糊精和甾类化合物的分子动力学模拟
姚雪霞
化学学报 , 2009,
Abstract: 运用分子动力学(moleculardynamics,MD)和MM-PBSA(molecularmechanics/PoissonBoltzmannsurfacearea)相结合的方法预测了β-环糊精(cyclodextrin,CD)和甾类客体分子包结模式.通过重原子均方根偏差(rootmeansquaredeviation,RMSD)分析可得,两种包结模式下客体分子都可以和β-CD形成稳定的包结.在MD轨迹采样基础上,采用高效MM-PBSA方法计算了两种包结模式下的包结自由能.计算结果显示,β-CD和三个甾类客体分子包结的主要驱动力为范德华相互作用,而溶剂化能和熵变则不利于体系的包结.进一步分析平均构象和包结自由能发现,对于波尼松龙,D-up(D-ringuporientation)取向为优势包结模式;而乙炔雌二醇和雌三醇的优势包结模式均为A-up(A-ringuporientation)取向.通过比较β-CD和三个客体分子的理论包结自由能,预测包结稳定性的次序为乙炔雌二醇>雌三醇>波尼松龙,和实验结果相一致.
分子模拟研究1,3,4-噻二唑类衍生物对AChE/BChE的生物活性和选择性机理
赵腾腾,杨雪雨,王亚莉,朱小蕾
南京师范大学学报(自然科学版) , 2018, DOI: 10.3969/j.issn.1001-4616.2018.01.011
Abstract: 乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)均属于胆碱酯酶类(ChEs),具有不同的催化特性及抑制模式,是具有高度同源性的两种蛋白质,在神经系统中发挥着重要的作用. 揭示胆碱酯酶抑制剂的选择性机理是开发新型的阿尔茨海默症药物的重要课题. 我们研究了3种1,3,4-噻二唑抑制剂对AChE/BChE的生物活性和选择性机理. 采用MM-PBSA方法对3种抑制剂与AChE/BChE之间的相互作用能进行了计算. 研究结果表明,3种抑制剂对AChE均表现出较高的活性,说明这3种抑制剂能够选择性抑制AChE,所得
Acetylcholinesterase(AChE)and butyrylcholinesterase(BChE)both belonging to the family of cholinesterases(ChEs),which differ in their catalytic properties and inhibition patterns,are highly homologous proteins and play important roles in the cholinergic nervous system. Revealing selectivity mechanism of inhibitors to cholinesterases is an important issue to develop potential Alzheimer’s drugs. In current work,we investigate the bioactivity and selectivity of three 1,3,4-thiadiazol inhibitors to AChE/BChE. The binding interactions between the three inhibitors and AChE/BChE are examined based on the MM-PBSA method. The results demonstrate that three kinds of inhibitors show higher activity to AChE than BChE,and illustrate that the three inhibitors can inhibit AChE selectively. The rank of calculated binding free energies is in good agreement with experimental inhibiting constants of the three inhibitors
分子动力学研究抗体SPE7与抗原Alizarin red的相互作用机制
Insight into interaction mechanism of antibody SPE7 with antigen alizarin red by molecular dynamics simulations

刘进庆,梁志强,王伟,伊长虹,李洪云,赵娟,张庆刚
- , 2017,
Abstract: 研究抗原与抗体的相互作用机制在治疗与抗体相关疾病药物的研发中起到重要作用. 采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area)以及溶解相互作用能SIE(solvated interaction energy)方法研究了抗原Alizarin red(AZN)与抗体SPE7的结合模式. 研究结果证明范德华作用主导了抗原AZN与抗体SPE7的相互作用. 基于残基能量分解的计算表明抗原AZN能与残基H-W35、H-Y105、L-Y34和L-W93产生较强的相互作用, 此结果表明AZN与SPE7分离残基间的π-π相互作用驱动了AZN与SPE7的结合. 期望这个研究能为治疗与抗体相关疾病药物的研发提供重要的理论指导.
The interaction mechanism of antigens with antibodies plays an important role in development of drugs curing diseases related with antibodies. In this work, molecular dynamics simulations combined with molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area (MM-PBSA) method and solvated interaction energy (SIE) were carried out to study the binding mode of antigen Alizarin red (AZN) to antibody SPE7. The results show that van der Waals interaction is a main force to control the interaction of AZN with SPE7. The calculations from residue-based free energy decomposition indicates that the π-π interaction of AZN with separate residues in SPE7 drives the binding of AZN to SPE7. More detailed, AZN produces strong interactions with the residues H-W35、H-Y105、L-Y34 and L-W93 in SPE7. We expect that this work can provide theoretical guidance for the development of drugs targeting the interactions of antigens with antibodies
抑制剂8CA与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP)结合模式的分子动力学研究
Insight into binding mode of inhibitor 8CA to A-FABP based on molecular dynamics simulation

尹妍妍,梁志强,王伟,伊长虹,李洪云,赵娟,张庆刚
- , 2016,
Abstract: 脂肪细胞脂肪酸结合蛋白A-FABP(Adipocyte fatty-acid binding protein)是治疗脂质调节生物过程相关疾病的重要靶标. 分子动力学模拟和MM-PBSA方法被采用研究抑制剂8CA与A-FABP结合模式. 研究结果表明静电相互作用和范德华作用驱动了抑制剂8CA与A-FABP的结合。基于残基的能量分解表明抑制剂8CA与R126间的极性相互作用为抑制剂与A-FABP的结合提供了重要贡献. 该残基与8CA的相互作用较好地稳定了抑制剂与A-FABP复合物的稳定性. 我们期望这个研究能为治疗炎症、动脉硬化和代谢病药物设计提供一定的理论指导。
Adipocyte fatty-acid binding protein (A-FABP) is an important target of drug designs treating some diseases related to lipid-mediated biology. Molecular dynamics (MD) simulations coupled with molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area (MM-PBSA) calculation were carried out to study the binding mode of 8CA to A-FABP. The results show that electrostatics and van der Waals interactions drive the binding of 8CA to A-FABP. The calculation from residue-based free energy decomposition suggests that the polar interaction of 8CA with the residue R126 provides an important contribution to the 8CA binding. This polar interaction plays a key role in the stabilization of 8CA/A-FABP complex. We expect that this study can contribute some theoretical guidance for design of potent inhibitors within the fields of metabolic disease, inflammation and atherosclerosis.
分子动力学模拟研究质子化态在HIV-1Protease-Indinavir复合物中的作用
时术华,扈国栋,陈建中,张少龙,张庆刚
化学学报 , 2009,
Abstract: I型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)蛋白酶中Asp25/Asp25'的质子化对于理论研究HIV-1蛋白酶和抑制剂的作用机制以及氨基酸变异对抗药性的影响有重要意义.分别对Protease-Indinavir(PR-IDV)复合物的六种可能的质子化态进行了5ns的分子动力学模拟,分析了不同状态对动力学特征和结构的影响,用molecularmechanics/Possion-Boltzmansurfacearea(MM-PBSA)方法计算了PR和IDV在各种状态下的结合自由能.计算结果说明A链Asp25的OD2的质子化是最为可能的状态.对PR-IDV复合物中起到媒介作用的水分子与PR-IDV复合物形成的氢键进行了分析,分析结果说明不同的质子化态对水分子在PR-IDV复合物中所起的媒介作用没有影响,这一结果与我们先前对PR-BEA369复合物的研究不同.我们的研究结果为更高效的PR抑制剂的设计以及PR氨基酸变异对药物抗药性的研究提供了理论上的指导.
HIV-1蛋白酶与抑制剂作用的结合自由能计算
伊长虹,张庆刚
化学学报 , 2010,
Abstract: HIV-1蛋白酶是治疗艾滋病的重要靶标酶之一.采用分子动力学模拟,运用MM-PBSA方法计算了HIV-1蛋白酶与三个抑制剂BE4,BE5和BE6的结合自由能,结果表明抑制剂P1/位置的苄基上双氟原子的不同位置对结合自由能产生不同的影响.通过能量分解的方法考察了HIV-1蛋白酶的主要残基与三个抑制剂间的相互作用与识别,结果表明三个抑制剂以相同的作用模式与HIV-1蛋白酶结合,计算结果与实验结果基本吻合.
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