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Identification of HCV Inhibitors from a Cell-Based Sub-Genomic Replicon Screen  [PDF]
David C. Pryde, Thien-Duc Tran, Mark Gardner, Chris Pickford, Stephen M. Shaw, Mike Westby, Tanya Parkinson, Caroline Smith-Burchnell, Rob Webster, Satish Dayal
Open Journal of Medicinal Chemistry (OJMC) , 2013, DOI: 10.4236/ojmc.2013.31003

A high throughput screen of the Pfizer compound collection was carried out using a hepatitis C virus (HCV) genotype 1b subgenomic replicon cell line. Those confirmed hits that demonstrated broad spectrum activity without overt cytotoxicity were further evaluated, leading to the identification of a series of pyrrolopyridines with excellent antiviral activity in a fully infectious HCV cell-based assay and pharmacokinetic properties.

New suoid specimens from Gebel Zelten, Libya
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2006, DOI: 10.3989/egeol.0662147
Abstract: A restricted collection of suoids from Gebel Zelten was made in the 1990’s by the Spanish-Libyan Palaeontology Expedition. Dr Dolores Soria filmed the specimens with a video camera and took measurements of the teeth with vernier calipers. This paper uses the images from the video, which, even though somewhat limited in terms of picture quality, are of interest because they represent the first known snout of the gigantic suid Megalochoerus khinzikebirus. The images reveal that it is basically an enlarged version of Libycochoerus massai, but with relatively small premolars. The sanithere specimens from the site were photographed with an Olympus 1.4 megapixel digital camera, and the image quality is better than from the video camera. These specimens throw light on the degree of sexual dimorphism exhibited by sanitheres, a feature that was previously inferred from isolated teeth, but which can now be confirmed on the basis of the two mandible fragments from Gebel Zelten. This paper is dedicated to the memory of Dr Soria. This paper takes into account a few undescribed suid post-cranial bones from Gebel Zelten housed in the Natural History Museum, London, collected during the 1960’s by R. Savage. Una limitada colección de suoideos procedentes de Gebel Zelten fue hecha a finales de los a os 1990 por una expedición paleontológica internacional, con participación espa ola y libia. La Dra. Dolores Soria filmó los ejemplares con una cámara de vídeo y tomó las medidas de los dientes con calibre. En este trabajo se utilizan las imágenes filmadas, que, aunque algo limitadas en términos de calidad fotográfica, son interesantes porque representan las primeras conocidas del rostro del suido gigante Megalochoerus khinzikebirus. Las imágenes revelan que básicamente es una versión agrandada de Libycochoerus massai, pero con premolares relativamente más peque os. Los ejemplares de saniterios fueron fotografiados con una cámara digital Olympus de 1,4 megapixeles, y la calidad de las imágenes son mejores que las de la cámara de vídeo. Estos ejemplares arrojan nueva luz sobre el grado de dimorfismo sexual exhibido por los saniterios, un hecho que había sido previamente inferido sólo a partir de dientes aislados, pero que ahora puede ser confirmado en base a dos fragmentos de mandíbula de Gebel Zelten. Este trabajo está dedicado a la memoria de la Dra. Soria. En este trabajo se consideran algunos huesos postcraneales inéditos procedentes de Gebel Zelten, depositados en el Natural History Museum de Londres y recolectados durante los a os 1960 por R. Savage.
Revision of the Mio-Pliocene bunodont otter-like mammals of the Indian Subcontinent
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2007, DOI: 10.3989/egeol.07631192
Abstract: A revision of the Enhydriodontini of the Indian Subcontinent is undertaken on the basis of previously described and recently collected bunodont otter-like fossils from the sub-Himalayan Siwalik Group. It is confirmed that, with the passage of geological time spanning the period 13 a 3 Ma, there occurred a progressive increase in body size, a reduction of the anterior part of the premolar row and an increase in degree of cheek tooth bunodonty and cusp mastoidization. Functional analysis of a snout with a partly preserved incisor battery of Enhydriodon sivalensis, reveals that it was probably a molluscivore, preying principally on bivalves, while other species of enhydriodonts were more likely to have been piscivores and cancrivores. One new species of Sivaonyx is described from the base of the Late Miocene of Pakistan. Bunodont otter-like mammals from Eurasia, Africa and North America are briefly discussed in light of the revision of the Indo-Pakistan ones. The origins and phylogenetic relationships of these mammals remains obscure. The major differences in dental anatomy indicate that these Old World otter-like mammals should not be classified in Enhydrini, but in a tribe of their own Enhydriodontini new tribe. La revisión de los Enhydriontinos del subcontinente Indio se aborda, tanto en base a los fósiles de nutrias bunodontas previamente descritos, como a los hallazgos recientemente realizados en el Grupo de los Siwaliks en el sub-Himalaya. Se confirma que durante el período de tiempo comprendido entre los 13 a 3 Ma hubo un progresivo incremento en la talla corporal, una reducción de la parte anterior de la serie premolar y un incremento en el grado de bunodoncia y mastoidización de las cúspides de los dientes. El análisis funcional de un hocico de Enhydriodon sivalensis con la batería de incisivos parcialmente conservados revela que esta especie fue parcialmente malacófaga, alimentándose principalmente de bivalvos, mientras que otras especies de enhydriontinos fueron más piscívoras y cancrívoras. En el trabajo también se describe una nueva especie de Sivaonyx procedente de la base del Mioceno Terminal de Paquistán. Los mamíferos bunodontos de tipo nutria de Eurasia, áfrica y América del Norte son brevemente discutidos a la luz de la revisión realizada para las formas paquistaníes. El origen y relaciones filogenéticas de estos mamíferos permanecen oscuros. Las importantes diferencias en anatomía dental indican que estos mamíferos de tipo nutria del Viejo Mundo no deberían ser clasificados como Enhydrini, sino en una tribu propia, Enhydriodontini nue
Giant hyracoid from basal Middle Miocene deposits at Gebel Zelten, Libya
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2006, DOI: 10.3989/egeol.0662144
Abstract: Previous records of the presence of the hyracoid Prohyrax sp. at Gebel Zelten are unsubstantiated and the original material seems to have been lost. A distal metapodial of a large hyracoid collected by R. Savage at locality W, Gebel Zelten, is similar in morphology and dimensions to a fossil from Nova, South Africa provisionally attributed to Parapliohyrax. Large hyracoids were thus present in Libya during the early part of the Middle Miocene. Los registros previos de la presencia del hyracoideo Prohyrax sp. en Gebel Zelten son insuficientes y el material original parece haberse perdido. Un fragmento distal de metápodo de un gran hyracoideo recolectado por R. Savage en la localidad W, Gebel Zelten es similar en morfología y dimensiones al fósil de Nova, Sudáfrica provisionalmente atribuidos a Parapliohyrax. Los grandes hyracoideos estuvieron presentes en Libia durante la primera parte del Mioceno Medio.
Small suoids from the Miocene of Europe and Asia
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2011, DOI: 10.3989/egeol.40634.206
Abstract: The history of study of small suoids from the Miocene of Eurasia is complex for several reasons: scarcity of fossil material, a high degree of dental convergence and parallelism between closely and distantly related lineages, and frequent misattribution of fossils, resulting in the gradual development of a confusing taxonomy. Changes in taxonomy above the genus level, have added to the complexity; European lineages classified in Suidae in 1924 are now arranged into three separate families; Suidae, Palaeochoeridae and Sanitheriidae. Recent studies have considerably clarified the situation, but there remain several problematic issues to resolve, especially among the Palaeochoeridae. The fossil register of some taxa is limited, so it is necessary to put on record newly recognised specimens in order to fill out our knowledge concerning them. This paper includes previously undescribed material of Palaeochoeridae and small Suidae, as well as reinterpretation of some fossils published in “obscure” scientific journals. The latter include some taxa that have priority over more recently proposed names. A systematic revision of these forms is carried out, and the paper ends with a proposal for a revised taxonomy of the Palaeochoeridae, a family that has recently taken on importance in the debate about the origins of Hippopotamidae. La historia del estudio de los suoideos de talla peque a del Mioceno de Eurasia es compleja por varias razones: la escasez de material fósil, un grado alto de convergencia y paralelismo dental entre linajes cercana y lejanamente relacionados, y la frecuente errónea identificación de los fósiles, teniendo como resultado el desarrollo gradual de una taxonomía confusa. Los cambios en la taxonomía por encima del nivel de género, han contribuído a esta complejidad; linajes europeos clasificados como Suidae en 1924 ahora se reparten en tres familias separadas; Suidae, Palaeochoeridae y Sanitheriidae. Estudios recientes han clarificado considerablemente la situación, pero quedan varios asuntos problemáticos por resolver, especialmente en el caso de los Palaeochoeridae. El registro fósil de algunos taxones es limitado, así que es necesario recopilar los especímenes actualmente reconocidos para completer nuestro conocimiento con respecto a ellos. Este trabajo incluye material no descrito previamente de Palaeochoeridae y peque os Suidae, así como la reinterpretación de algunos fósiles publicados en revistas científicos poco accesibles. Entre estos últimos se incluyen algunos taxones que tienen prioridad sobre nombres propuestos recientemente. Se
Hominoids from Neuhausen and other Bohnerz localities, Swabian Alb, Germany: evidence for a high diversity of apes in the Late Miocene of Germany
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2012, DOI: 10.3989/egeol.40322.129
Abstract: Three hominoid upper teeth collected prior to 1837 from late Miocene Bohnerz near Neuhausen, Swabian Alb (Germany) are described in detail for the first time and are attributed to Anoiapithecus brevirostris and Dryopithecus crusafonti (which shares morphological features with Udabnopithecus garedziensis). Their discovery locus is not far from several other Bohnerz sites which have yielded dryopithecine teeth (Salmendingen, Melchingen, Trochtelfingen, Ebingen) of similar age (MN 7/8 – MN 9). These are the first ante-molar dryopithecine teeth recognised in Germany, and as such provide evidence concerning the affinities of the hominoids from the Swabian Alb. Previously described ape dento-gnathic samples from Germany comprised only molars, which are less diagnostic than the anterior dentition, a fact that has given rise to an extended debate about the affinities of these teeth. Detailed comparisons between the German hominoid fossils and those from Austria, Slovakia, Hungary, Georgia, Turkey and Spain, indicates that there may be five species of hominoids in the ensemble of Swabian Alb deposits (Dryopithecus fontani, Neopithecus brancoi, possibly Griphopithecus sp., Anoiapithecus brevirostris, Udabnopithecus garedziensis (which could be a senior synonym of Dryopithecus crusafonti) and Hispanopithecus laietanus). En este trabajo se describen en detalle por primera vez tres dientes de homínidos superiores recogidos antes de 1837 a partir de finales del Mioceno Bohnerz cerca de Neuhausen, Jura de Suabia (Alemania) y se atribuyen a Anoiapithecus brevirostris y Dryopithecus crusafonti (que comparte características morfológicas con Udabnopithecus garedziensis). Su lugar de descubrimiento no está lejos de muchos otros sitios Bohnerz que han proporcionado dientes de dryopithecine (Salmendingen, Melchingen, Trochtelfingen, Ebingen) de la misma edad (MN 7 / 8 -MN 9). Estos son los primeros dientes ante-molares de dryopithecines reconocidos en Alemania, y como tales, proporcionan evidencias sobre las afinidades de los homínidos del Jura de Suabia. Las muestras dentognáticas de simios de Alemania previamente descritas, se componen únicamente de molares, que son menos diagnósticos de la dentición anterior, un hecho que ha dado lugar a un amplio debate acerca de las afinidades de estos dientes. La comparación detallada entre los homínidos fósiles de Alemania y los de Austria, Eslovaquia, Hungría, Georgia, Turquía y Espa a, indica que puede haber cinco especies de homínidos en el conjunto de depósitos del Jura de Suabia (Dryopithecus fontani, Neopithecus brancoi, posible
Morotochoerus from Uganda (17.5 Ma) and Kenyapotamus from Kenya (13-11 Ma): implications for hippopotamid origins
Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2011, DOI: 10.3989/egeol.40393.205
Abstract: The aim of this paper is to describe and interpret suiform teeth from Moroto, Uganda, and Ngorora, Kenya, which contribute to the debate about hippo-anthracothere-whale relationships. The early stages of hippopotamid evolution are relatively poorly known on account of the paucity of their fossil record older than 7 Ma. New specimens of Morotochoerus from Uganda reveal that it is not closely related to Hippopotamidae; the superficial resemblances of the cheek teeth to those of hippos represent convergences and not homologies. Restricted samples of Palaeopotamus ternani are available from the Middle Miocene of Kenya {Maboko, ca 16 Ma; Muruyur, ca 14.5 Ma; Fort Ternan, ca 13.7 Ma} while from the base of the late Miocene, Kenyapotamus coryndonae is known from Kenya {Ngerngerwa, ca 10.5-10 Ma; Nakali, ca 10.5 Ma; Samburu Hills, ca 9.5 Ma}, Ethiopia {Ch’orora, ca 10.5 Ma} and Tunisia {Beglia Formation ca 11-10 Ma}. The recovery of specimens of Kenyapotamus from the Ngorora Formation, Kenya, aged ca 11 Ma, is of interest because it includes well preserved teeth, including an m/3 in good condition. These specimens support the hypothesis that hippopotamids descended from palaeochoerids and not from anthracotheres. El objetivo de este trabajo es describir e interpretar los dientes suiformes de Moroto, Uganda, y Ngorora, Kenia, que contribuyen al debate sobre las relaciones hipo-anthracothere-whale. Las primeras etapas de la evolución de los hipopotámidos son relativamente poco conocidas a causa de la escasez de su registro fósil en edades superiors a los 7 Ma. Nuevos ejemplares de Morotochoerus en Uganda revelan que no están estrechamente relacionados con Hippopotamidae, las semejanzas superficiales de los dientes de la mandíbula con los de los hipopótamos representan convergencias y no homologías. Algunas muestras de Palaeopotamus ternani aparecen en el Medio Mioceno de Kenia {Maboko, ca 16 Ma; Muruyur, ca 14.5 Ma; Fort Ternan, ca 13.7 Ma}, mientras que desde la base del Mioceno tardío, Kenyapotamus coryndonae aparece en Kenia {Ngerngerwa, ca 10.5-10 Ma; Nakali, ca 10.5 Ma; Samburu Hills, ca 9,5 Ma}, {Ch’orora Etiopía, ca 10.5 Ma} {y Túnez Beglia Formación ca 11-10 Ma}. La obtención de especímenes de Kenyapotamus de la Formación Ngorora, Kenya, con edad ca 11 Ma, es de interés porque incluye dientes bien conservados, incluyendo un m/3 en buenas condiciones. Estos ejemplares apoyan la hipótesis de que los hipotámidos descienden de paleoquéridos y no de antracotéridos.
Carnivores from the Middle Miocene Ngorora Formation (13-12 Ma), Kenya
Morales, J.,Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2005, DOI: 10.3989/egeol.05613-668
Abstract: The late Middle Miocene Ngorora Formation has yielded several interesting carnivore fossils. Among these are a huge creodont, Megistotherium osteothlastes, at 12 Ma, possibly the youngest record of the species, an amphicyonid, two species of mustelids (an otter and a honey badger), two kinds of viverrids (one about the size of a civet, one the size of a genet) and an extremely small herpestid the size of a dwarf mongoose. It has also yielded remains of a moderate sized percrocutid. Perhaps the most interesting carnivore is a new genus and species of bundont viverrid that is intermediate in size and morphology between Early Miocene Orangictis on the one hand and Plio-Pleistocene Pseudocivetta on the other. This lineage of bundont viverrids appears to have been restricted to Africa. La Formación Mioceno medio final de Ngorora (Kenia) ha suministrado carnívoros muy interesantes. Entre los que se encuentran un enorme creodonto, Megistotherium osteothlastes, de 12 Ma, que posiblemente es el registro más moderno de la especie, un amphicyonido, dos especies de mustélidos (una nutria y un melivorino), dos diferentes tipos de vivérridos (uno de la talla de una civeta y el otro de la de una jineta) y un herpéstido diminuto de la talla de una mangosta enana. También hay fósiles de un percrocútido de talla moderada. Tal vez el carnívoro más interesante es un nuevo género y especie de vivérrido bunodonto que presenta una talla y morfología intermedia entre Oragictis del Mioceno inferior y Pseudocivetta del Plio-Pleistoceno. Esta línea de vivérridos bunodontos parece estar restringida a Africa.
Giant bunodont Lutrinae from the Mio-Pliocene of Kenya and Uganda
Morales, J.,Pickford, M.
Estudios Geologicos , 2005, DOI: 10.3989/egeol.05613-666
Abstract: Three new species of bunodont otters are described from the Mio-Pliocene of East Africa. They are provisionally attributed to the genus Sivaonyx Pilgrim, 1931. The species described are Sivaonyx soriae, nov. sp. and Sivaonyx senutae nov. sp. from the Latest Miocene Lukeino Formation (Kenya) and Sivaonyx kamuhangirei nov. sp. from the Pliocene of Kazinga and Warwire (Uganda). Additional material of the species Sivaonyx ekecaman (Werdelin, 2003) is described from Sagatia, Mabaget Formation (Kenya). The systematics of the new tribe Enhydriodontini are discussed and we report the presence of evolutionary tendencies in the bunodont African otters: increase in body size, modification of the carnassial teeth. In particular in the P4/ the protocone becomes well separated from the paracone, at the same time that an anterior valley develops. Se describen tres nuevas especies de nutrias bunodontas del Mio-plioceno de Africa oriental. Provisionalmente se adscriben al género Sivaonyx Pilgrim 1931. Las especies descritas son Sivaonyx soriae nov. sp y Sivaonyx senutae nov. sp. del Mioceno final de la formación Lukeino (Kenia), y Sivaonyx kamuhangirei nov. sp del Plioceno de Kazinga y Warwire (Uganda). También se describen nuevos fósiles de Sagatia, formación Magabet (Kenia) atribuibles a la especie Sivaonyx ekecaman (Werdelin, 2003). Se discute la sistemática de la nueva tribu Enhydriotini y se se ala la presencia de dos tendencias evolutivas en las nutrias bunodontas africanas: incremento de talla y modificación de las carniceras. Especialmente del P4/ en el que el protocono se va separando del paracono, al mismo tiempo que se desarrolla un valle en posición anterior.
New Pedetidae (Rodentia: Mammalia) from the Mio-Pliocene of Africa
Pickford, M.,Mein, P.
Estudios Geologicos , 2011, DOI: 10.3989/egeol.40714.202
Abstract: Pedetidae, or springhares, are represented by a single extant genus (Pedetes) and five extinct ones (Parapedetes, Megapedetes, Propedetes, Rusingapedetes and Oldrichpedetes of which the latter two are new). The fossil record of pedetids tends to be scanty, but remains have been found in Southern Africa, East Africa, the Maghreb, the Arabian Peninsula, Turkey and Greece. Most of the localities have yielded only a few isolated teeth. We here describe some of the abundant fossil material from Namibia and Kenya, which throws a great deal of light onthe family. Los Pedetidae o liebres saltadoras están representados por un solo género actual (Pedetes) y 5 extintos (Parapedetes, Megapedetes, Propedetes, Rusigapedetes y Oldrichpedetes, estos dos últimos son nuevos). El registro fósil de los pedétidos es escaso, pero restos fósiles han sido encontrados en Sudáfrica, áfrica del Este, Magreb, Península Arábiga, Turquía y Grecia. La mayoría de las localidades sólo han suministrado unos pocos dientes aislados. En el presente trabajo describimos parte del abundante material fósil procedente de Namibia y Kenia, que arroja nueva luz al conocimiento de la familia.
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